Verbundprojekt: New therapies for neurological ion channel and transporter disorders (Treat-Ion) - Teilvorhaben (P2): Registry, in silico characterization of disease associated sites, data integration and clinical decision support for precision medicine in neurological ion channel and transporter disorders

Abstract

In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte in der Variantenklassifizierung und der Identifizierung therapeutischer Zielstrukturen bei neurologischen Ionenkanalerkrankungen erzielt. Diese Entwicklung ist maßgeblich auf den Aufbau internationaler Konsortien und die Zusammenführung großer, gut charakterisierter Patientenkohorten zurückzuführen, wodurch die Entdeckung neuer Krankheitsgene und pathophysiologischer Mechanismen deutlich beschleunigt wurde. Die Mitglieder des Treat-Ion-Konsortiums haben wesentlich zur Identifikation neuartiger molekularer und funktioneller Mechanismen beigetragen, die ein vertieftes Verständnis der Pathophysiologie ermöglichen und die Grundlage für eine individualisierte therapeutische Beratung bilden. Darüber hinaus konnten mehrere grundlegende phänotypisch-genetische Prinzipien identifiziert werden, darunter die Bedeutung von GABA-Rezeptoren, extrem seltenen Varianten sowie seltener Deletionen als Risikofaktoren bei genetischen Epilepsien, der Einsatz semantischer Ähnlichkeitsanalysen unter Nutzung der Human Phenotype Ontology (HPO), die Untersuchung subgenischer Intoleranzmuster sowie die gezielte Sequenzierung großer Kohorten von Patienten mit Enticklungs- und Epileptischen Enzephalopathien (developmental and epileptic encephalopathies - DEE). Aufbauend auf diesen Arbeiten haben wir ein Register für Ionenkanal-assoziierte Erkrankungen etabliert, das eine standardisierte Erfassung klinischer und therapeutischer Daten über eine Fachanwender-Schnittstelle ermöglicht. Ergänzend dazu wurden neuartige bioinformatische Werkzeuge entwickelt, die Proteinfamilien-Konservierung, groß-skalige genetische Datensätze und Proteinstrukturvorhersagen integrieren, um funktionell relevante genetische Varianten in Ionenkanalproteinen zu identifizieren und die Vorhersage ihrer Pathogenität zu verbessern. Trotz dieser Fortschritte stellen die zuverlässige Klassifizierung genetischer Varianten und die Ableitung therapeutischer Zielstrukturen in Ionenkanalgenen weiterhin eine erhebliche Herausforderung dar. Insbesondere besteht nach wie vor eine substanzielle Lücke zwischen dem wachsenden Wissen über genetische und pathophysiologische Grundlagen und deren systematischer Übertragung in klinische Therapieentscheidungen und prognostische Beratung. Vor diesem Hintergrund verfolgten wir mit dem vorliegenden Projekt die folgenden Ziele:

Erweiterung der Datenerfassungsinstrumente für seltene genetische Ionenkanalerkrankungen durch die Implementierung einer Patient-Family Benutzeroberfläche sowie die Integration weiterer Ionenkanal-assoziierter Erkrankungen. Entwicklung und Implementierung eines ‚Clinical Decision Support System‘ (CDSS) auf Basis des bestehenden REDCap-Registers als zentraler klinischer Datenspeicher. Dieses System soll sowohl bereits entwickelte prädiktive Werkzeuge aus früheren Konsortialarbeiten als auch neu entwickelte und optimierte Analyseinstrumente aus dem aktuellen Projekt integrieren. Integration von Modulen zur automatisierten, phänotypbasierten Variantenklassifizierung unter Einbeziehung proteinstrukturbasierter Analysen.