Messung des intestinalen Ionenstroms zur Beurteilung der Aktivierung von mutantem CFTR bei p.Phe508del CFTR homozygoten Patienten mit Mukoviszidose im Alter von 12 und mehr Jahren unter der Kombinationsbehandlung von Lumacaftor zusammen mit Ivacaftor

Abstract

Zur medikamentösen Behandlung des Basisdefekts von p.Phe508del homozygoten Mukoviszidosepatienten wurde die Kombinationstherapie mit den CFTR Modulatoren Ivacaftor und Lumacaftor entwickelt. Im Rahmen der prospektiven Beobachtungsstudie OrkambiFacts an den DZL-Standorten Hannover, Gießen und Heidelberg wurden nun erstmals gezielte Untersuchungen an 97 p.Phe508del homozygoten Patienten im Alter von 6 und mehr Jahren zum direkten Einfluss von Lumacaftor/Ivacaftor auf die in vivo Korrektur der CFTR Funktion durchgeführt. Hierzu wurden die CFTR Biomarker Schweiß-Chlorid-Konzentration, Nasal-Potential-Differenz-Messung und intestinaler Kurzschlussstrom an Rektumschleimhautbiopsien bei den Patienten erhoben. In Vorarbeiten hatten wir bei p.Phe508del homozygoten Patienten eine Funktion von p.Phe508del CFTR von im Mittel 3% der CFTR Wildtypfunktion ermittelt. Unter Kombinationstherapie mit Lumacaftor/Ivacaftor verbesserte sich die p.Phe508del CFTR Funktion im Mittel auf 10,2 % der Wildtypfunktion im respiratorischen Epithel (mittlere Quartilen 0 – 26%) und auf 17,7% der Wildtypfunktion im intestinalen Epithel (mittlere Quartilen 11 -29%). Die erreichte CFTR Proteinfunktion entspricht in etwa dem Wert von Patienten mit CFTR-Restfunktionsmutation. Die individuelle Verbesserung der CFTR Funktion war nicht mit der individuellen klinischen Besserung in Gewicht und Lungenfunktion korreliert. Die fehlende Korrelation zwischen der Verbesserung der CFTR Funktion und den standardmäßig gemessenen klinischen Endpunkten beruht auf der höheren Variabilität der klinischen Messwerte. Die in dieser Studie eingesetzten CFTR Biomarker sind damit gegenüber den klinischen Messwerten besser dazu geeignet, in Studien von kurzer Dauer den Effekt von CFTR Modulatoren auf die in vivo CFTR Funktion aufzuzeigen.