GBi3M: Biokatalytische Produktion von Polysialinsäuren spezifischer Länge zur Aufrechterhaltung neuronaler Plastizität und kognitiver Funktionen (CogniSia-2); Teil 2. Bewertung marktspezifischer Formulierungen in präklinischen Tiermodellen und humanen Zellmodellen sowie Erhebung toxikologischer Parameter; Forschungsvorhaben im BMBF-Programm GO-Bio initial - Machbarkeitsphase

Abstract

Altersbedingter kognitiver Abbau und neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit stellen mit einer alternden Bevölkerung eine wachsende medizinische und gesellschaftliche Herausforderung dar. Ausgangspunkt von CogniSia war die Beobachtung, dass Polysialinsäure - ein körpereigenes Zuckerpolymer im Nervensystem - an der Regulation von Signalwegen beteiligt ist, die für Lernen, Gedächtnis und den Erhalt von Nervenzellen wichtig sind. Frühere Arbeiten der Verbundpartner hatten gezeigt, dass kurze Polysialinsäure-Fragmente mit zehn oder zwölf Sialinsäure-Bausteinen (Degree of Polymerization, DP; DP10 bzw. DP12) in verschiedenen Mausmodellen synaptische und kognitive Defizite vermindern können. Entscheidend war dabei die Kettenlänge: Kürzere oder längere Fragmente zeigten diese Wirkung nicht in vergleichbarem Maß. Als ein möglicher Wirkmechanismus galt die Dämpfung bestimmter, außerhalb von Synapsen gelegener NMDA-Rezeptoren mit der Untereinheit GluN2B, deren übermäßige Aktivierung bei Alterung und Neurodegeneration schädlich sein kann. Für eine Weiterentwicklung in Richtung eines Arzneimittels fehlten jedoch wesentliche Informationen: Es war nicht geklärt, ob DP10/DP12 auch menschliche Zielrezeptoren beeinflussen, welche Applikationsroute für eine ausreichende Bereitstellung im Gehirn geeignet ist, wie gut die Substanzen vertragen werden und ob sich die kognitiven Effekte in gealterten Tieren, Alzheimer-Modellen und menschlichen Nervenzellen gleichermaßen bestätigen lassen. Ziel der GO-Bio initial-Machbarkeitsphase war daher, diese translationalen Risiken systematisch zu adressieren und zu reduzieren sowie eine belastbare, speziesübergreifende Datenbasis für die weitere präklinische Entwicklung zu schaffen. Parallel stellte der Verbundpartner MHH definierte Polysialinsäuren über eine neu entwickelte biokatalytische Produktionsplattform bereit, die perspektivisch die Nachteile der Gewinnung aus bakterieller Polysialinsäure überwinden soll.