Research Group "Antibacterial Vaccines and Diagnostics Development (ACTIVATE)"

Abstract

Ziel der Forschungsgruppe "Antibacterial Vaccines and Diagnostics Development-ACTIVATE" mit translationalem Fokus war die Entwicklung von Impfstoffen (aktiv und passiv), primär gegen Staphylococcus aureus, langfristig aber auch gegen andere nosokomiale Erreger (Acinetobacter baumannii und Klebsiella pneumoniae). Ein weiteres Hauptziel war die Entwicklung von Schnelltests zum Nachweis von Antibiotikaresistenzen. Die Hauptaufgaben der Forschungsgruppe umfassten die Planung und Koordination der folgenden Tätigkeiten:

Präklinische Studien und klinische Phase-I-Studie mit dem humanen monoklonalen Anti-S. aureus-Antikörper anti-CgoX huMAb D3. Bestimmung der prophylaktischen und therapeutischen Wirksamkeit von Anti-S. aureus-huMAbs in unseren etablierten und alternativen S. aureus-Infektionsmodellen. Weiterführende Charakterisierung des Wirkmechanismus der generierten Anti-S. aureus-, -A. baumannii- und -K. pneumoniae-Antikörper in vitro und in vivo. Evaluierung eines multivalenten Anti-MRSA-Polypeptidimpfstoffs in Form von modifizierten Vaccinia-Ankara (MVA)- und Adeno-assoziierten Virus (AAV)-CgoX-TPI-ABH2140-Epitoppartikeln. Multivalenter Anti-ESKAPE-Polypeptidimpfstoff mit Antigen-Epitopen von Klebsiella pneumoniae und Acinetobacter baumannii (TTU 08.823, "Entwicklung eines antikörpervermittelten Therapieansatzes für durch A. baumannii verursachte Infektionen"). Entwicklung von Antikörper-basierten Schnelltests für den patientennahen Nachweis von Krankheitserreger-Biomarkern (Pathogen-ID) und Biomarkern für antimikrobielle Resistenzen (AMR).

Eine Evaluierung durch eine Expertengruppe im Jahr 2021 empfahl die Weiterentwicklung des anti-CgoX-Antikörper D3 zur klinischen Anwendung. Ein erster Förderantrag wurde trotz positiver Begutachtung abgelehnt, ein reduzierter Folgeantrag zur Untersuchung des Wirkmechanismus jedoch 2022 bewilligt. Es wurden umfangreiche Studien zum „mode of action“ des CgoX-Antikörpers durchgeführt. Patientenanalysen zeigten eine geringe natürliche Antikörperprävalenz, was die Relevanz für therapeutische Anwendungen unterstreicht. Zudem wurden genetisch veränderte S. aureus-Stämme zur weiteren Funktionsaufklärung erzeugt. Probleme bei der Validierung eines Freigabe-Assays durch eine externe Firma machten weitere Optimierungen notwendig, die schließlich eine erfolgreiche Validierung durch ein anderes Unternehmen ermöglichten. Ein neues S. aureus-Infektionsmodell ohne Mucin wurde etabliert. In diesem Modell konnte jedoch weder eine prophylaktische noch eine therapeutische Wirksamkeit des anti-CgoX-Antikörpers D3 nachgewiesen werden. Dies deutet auf eine Abhängigkeit des Wirksamkeitsnachweises vom zuvor verwendeten Modell hin. Ein umfangreicher Förderantrag für präklinische Studien und GMP-Produktion des anti-CgoX-Antikörper D3 (StaphAcute) wurde 2022 bewilligt. Es folgten europaweite Ausschreibungen und regulatorische Abstimmungen mit dem Paul Ehrlich Institut (PEI). Ein Scientific Advice beim PEI bestätigte Teile der Entwicklungsstrategie, erforderte jedoch zusätzliche Gewebetests, die erfolgreich abgeschlossen wurden. Auch Toxizitätsstudien verliefen ohne Befund. Das GMP-Material für klinische Studien wurde 2023 hergestellt. Weitere Fördermittel ermöglichten die Vorbereitung der klinischen Phase I/IIa. Universität zu Köln übertrug 2017 die Verantwortung für die Patentanmeldung von S. aureus Epitop Peptiden an die Erfinder. Daraufhin gründeten Martin Krönke und Alexander Klimka 2021 die EpiVac GmbH zur Verwertung der Patente. Ziel war die Einwerbung von Fördermitteln sowie die Lizenzvergabe. Die Uniklinik Köln erhielt nicht-exklusive Nutzungsrechte, während die Verwertung exklusiv über die Firma erfolgt. Eine „Freedom to Operate“ für die Impfstoffentwicklung ist damit gegeben. Die Patente wurden zunächst europäisch angemeldet und später in ein internationales PCT-Verfahren überführt, das sich weiterhin in Prüfung befindet. In den USA wurde 2023 ein Patent auf den anti-CgoX-Antikörper D3 erteilt. Patentkosten wurden durch die EpiVac GmbH getragen. Nach einer TTU-HAARBI Evaluation 2022 wurde eine strategische Neuausrichtung der Forschungsgruppe mit Fokus auf Diagnostik beschlossen. Daher wurden einige Arbeitspakete nicht weiterverfolgt, können jedoch in zukünftige Kooperationen einfließen. Parallel wurden mechanistische Studien zu Antikörperwirkungen fortgeführt und die Ergebnisse sollen zeitnah publiziert werden. In Kooperation mit Coris BioConcept wurde ein Schnelltest zum Nachweis resistenter A. baumannii erfolgreich entwickelt und 2022 auf den Markt gebracht (ACINETO RESIST). Qualitätsprobleme bei der Antikörperproduktion durch einen Dienstleister führten dazu, dass die Herstellung intern übernommen wurde. Ein internationaler Förderantrag zur Weiterentwicklung des ACINETO RESIST zum point-of-care Diagnostiktest wurde eingereicht, jedoch nicht zur nächsten Runde zugelassen. Ein weiteres Projekt zur Entwicklung eines Tests für Vancomycin-resistente Enterokokken wurde nach mehreren Anläufen Ende 2025 bewilligt (VRE-LFA FlexFund TTU 08.936). Parallel wurden weitere diagnostische Projekte initiiert, darunter ein Schnelltest für Neisseria gonorrhoeae im Rahmen eines DZIF-Stipendiums. Die Forschungsergebnisse wurden auf zahlreichen nationalen und internationalen Konferenzen präsentiert.