Verbundprojekt: Ursprung, Mobilisierung und Migration von antimikrobiellen Resistenzdeterminanten (OMMARD); Teilvorhaben: Fallstudien über den Ursprung und die Verbreitung antimikrobieller Resistenzdeterminanten durch neue Antibiotika

Abstract

Das Verbundprojekt OMMARD untersuchte den Ursprung, die Evolution und die Verbreitung von Antibiotikaresistenzgenen (ARGs) in der Umwelt mit dem Ziel, Mechanismen der Resistenzentstehung gegen neuartige Antibiotika bereits vor deren klinischer Einführung aufzuklären. Hierzu wurden mikrobiologische, genetische, metagenomische und bioinformatische Ansätze kombiniert. Im Fokus standen die Identifizierung intrinsischer Resistenzgene in Myxobakterien, die Untersuchung ihrer Mobilisierung auf mobile genetische Elemente sowie der Einfluss von Umweltfaktoren und subinhibitorischen Antibiotikakonzentrationen auf den horizontalen Gentransfer. Im Projekt wurden mehrere bislang unbekannte Resistenzgene identifiziert, darunter das neue Cystobactamid-Selbstresistenzgen cysP. Zudem wurden leistungsfähige genetische Werkzeuge, Sequenzierungs- und Analyseplattformen sowie umfangreiche Resistom-Analysen auf Basis von mehr als 600 Myxobakteriengenomen etabliert. Die Arbeiten lieferten neue Erkenntnisse zu den Faktoren, die die Mobilisierung und Verbreitung von Resistenzgenen in mikrobiellen Gemeinschaften beeinflussen. Obwohl der direkte Nachweis einzelner Mobilisierungsereignisse nur teilweise gelang, wurden wesentliche methodische Fortschritte erzielt. Darüber hinaus führten die im Projekt gewonnenen Erkenntnisse zur Entwicklung der innovativen ACTIMOT (Advanced Cas9-mediated in vivo mobilization and mulTiplication of biosynthetic gene clusters)-Technologie zur gezielten Mobilisierung und Vervielfältigung von Biosynthese-Genclustern und eröffneten damit neue Möglichkeiten für die Naturstoffforschung. The OMMARD consortium investigated the origin, evolution, and environmental dissemination of antibiotic resistance genes (ARGs) to improve the understanding of resistance emergence against novel antibiotics before their clinical introduction. The project combined microbiology, microbial genetics, metagenomics, and bioinformatics to identify intrinsic resistance genes in myxobacteria, investigate their mobilization into mobile genetic elements, and assess the impact of environmental factors and sub-inhibitory antibiotic concentrations on horizontal gene transfer. The project identified several previously unknown resistance determinants, including cysP, a novel cystobactamid self-resistance gene. In addition, robust genetic tools, sequencing workflows, and bioinformatic pipelines were established, enabling large-scale resistome analyses of more than 600 myxobacterial genomes. Experimental studies provided new insights into factors governing ARG mobilization and dissemination within complex microbial communities. Although the direct observation of rare mobilization events proved more challenging than anticipated, the project generated substantial methodological advances. Importantly, the knowledge gained during OMMARD enabled the development of the innovative ACTIMOT (Advanced Cas9-mediated in vivo mobilization and mulTiplication of biosynthetic gene clusters) technology for the targeted mobilization and amplification of biosynthetic gene clusters, providing a powerful new approach for natural product discovery.