Wirkstofftransport: HIV-Impfstoff-Targeting über DNA-Origami-Nanopartikel auf Lymphknoten zur Förderung der Bildung des Keimzentrums - HIVacToGC - DONP Delivery und Hydrogel-Formulierungen

Abstract

Nach wie vor sterben jedes Jahr über 600.000 Menschen mit einer HIV Infektion, weit mehr als 1 Million Menschen infizieren sich immer noch jedes Jahr mit HIV - trotz grundsätzlicher Verfügbarkeit von hochwirksamen HIV Medikamenten für die akute Behandlung und auch für eine Prä-Expositionsprophylaxe - und über 5 Millionen Menschen wissen gar nicht, dass sie mit HIV infiziert sind. Einigkeit besteht darüber, dass ein wirksamer, vor HIV Infektion schützender, ggf. Therapie-begleitend einsetzbarer Impfstoff hochwillkommen wäre und das Arsenal an Komponenten zur HIV Prävention und Therapie sinnvoll ergänzen würde.

Wir gehen davon aus, dass ein wirksamer HIV Impfstoff in der Lage sein muss, breit neutralisierende Antikörper (bNAb) zu induzieren, die sich gegen unterschiedliche Epitope des trimeren Hüllproteins richten und in ausreichender Menge von B-Zellen produziert werden. Etwa 5% der HIV Infizierten entwickeln im Laufe einer unbehandelten Infektion nach vielen Jahren solche breit neutralisierenden Antikörper, ohne aufgrund zahlreich vorhandener Fluchtmutationen selbst davon zu profitieren. Die genauere Ansicht dieser bNAbs offenbarte, dass diese ausgehend von dem B-Zellrezeptor auf der ursprünglichen, naiven B-Zelle und getrieben durch eine Co-Evolution von Virus-Escape und B-Zellmaturation eine intensive Affinitätsreifung durchlaufen. Diese manifestiert sich in einer Frequenz an somatischen Hypermutation in den variablen Bereichen der Antikörper und DNA Rearrangements, die verglichen mit der Entwicklung von Antikörpern gegen Oberflächenstrukturen anderer Viren beispiellos ist. Selbst modernste präfusions-stabilisierte HIV-Hüllprotein (Env) Trimere, die mit hohen Affinitäten an die mature Form dieser Antikörper binden, sind nicht in der Lage mit deren naiven Vorläuferversionen zu interagieren.

Wir verfügten zu Beginn des Projektes über ein nach biochemischen/biophysikalischen und immunologischen Kriterien sorgfältig ausgewähltes präfusions-stabilisiertes Hüllprotein Trimer (ConCv5). Dieses Env Trimer konnten wir auf der Grundlage eines in silico Protein Designs so modifizieren (ConCv5-GT; GT germline (gl) targeting), dass wir eine, wenn auch schwache, Bindung an den naiven B-Zellrezeptor (gl) eines bNAb (VRC01; neutralisiert über die Bindung an die Bindestelle für den CD4 Rezeptor, die primäre Eintrittspforte des HIV) zeigen konnten. ConCv5-GT und ConCv5 liegen in GMP Qualität, geeignet für die Testung in klinischen Studien vor.