PAGODA: Siderophor-basierte SMART-Diagnostik zur Bekämpfung multiresistenter bakterieller Infektionen

Abstract

Im Rahmen dieses interdisziplinären und internationalen Projektes PAGODA wurden verschiedene Ansätze und Methoden zur Herstellung bakterienselektiver SMART-Sonden angewendet. Zunächst haben wir aktivierbare Lumineszenzsonden entworfen und synthetisiert, die auf bakterielle Nitroreduktase und Penicillin-G-Acylase ansprechen, und dabei die zuvor entwickelte DOTA-basierte Plattform vereinfacht. Beide Sonden zeigten eine hohe Wirksamkeit und enzymatische Selektivität. Zur weiteren Optimierung der Nitroreduktase-Sonde haben wir erfolgreich eine erste DOTA-basierte, auf einem künstlichen Siderophor basierende, chemilumineszente und NTR-selektive Sonde konstruiert und in vitro getestet. Wie vorhergesagt wies die mit Siderophoren ausgestattete Sonde eine verbesserte bakterielle Aufnahme auf, was diesen Ansatz für eine weitere Diversifizierung vielversprechend für nachfolgende Untersuchungen macht. Darüber hinaus wurde die NIR-fluoreszierende, auf Nitroreduktase ansprechende "Turn-on"-Sonde erhalten, die eine hohe Selektivität und günstige spektrale Eigenschaften aufweist. Diese Sonde wird gegenwärtig weiter untersucht und mit Siderophoren konjugiert, um die bakterielle Aufnahme zu verbessern. Darüber hinaus führten wir systematische Studien zur Diversifizierung von Antennen und Triggern durch; derzeit enthält das robusteste System jedoch einen auf Nitroreduktase reagierenden Trigger und eine einfache Carbostyril-Antenne. Insgesamt schaffen diese Studien eine vielseitige und modulare Plattform für die Entwicklung bakterienselektiver SMART-Sonden und bieten eine vielversprechende Grundlage für die weitere Entwicklung im Hinblick auf die bakterielle in-vivo-Bildgebung und spätere klinische Anwendung in der bakteriellen Diagnostik.