CONNECT-GENERATE 2.0 - Nationaler Forschungsverbund zur Aufklärung, Kategorisierung und Behandlung autoimmuner Hirnentzündungen und verwandter Erkrankungen; Teilprojekt 5: Neuronale Netzwerkdysfunktion

Abstract

Autoimmune Enzephalitiden sind seltene, aber schwere entzündliche Erkrankungen des Gehirns, die bei Patientinnen und Patienten zu erheblichen neurologischen, kognitiven und psychiatrischen Symptomen führen können. Eine wichtige Form dieser Erkrankung ist die Autoimmunenzephalitis gegen den NMDA-Rezeptor (NMDAR). Dabei richten sich körpereigene Antikörper gegen einen zentralen Rezeptor im Gehirn, der für die Signalübertragung zwischen Nervenzellen und damit auch für Lern- und Gedächtnisprozesse wesentlich ist. Vor Beginn der zweiten Förderphase war bereits bekannt, dass NMDAR-Autoantikörper die Funktion einzelner Nervenzellen und Synapsen beeinträchtigen können. Weniger verstanden war jedoch, wie diese Veränderungen auf Ebene einzelner Zellen zu Störungen ganzer neuronaler Netzwerke führen und wie daraus die bei Patientinnen und Patienten beobachteten Gedächtnis- und Verhaltensstörungen entstehen. Insbesondere war unklar, wie sich NMDAR-Autoantikörper auf die koordinierte Aktivität des Hippocampus auswirken, einer Hirnregion, die für Gedächtnisbildung und räumliches Arbeitsgedächtnis von zentraler Bedeutung ist. Das Teilprojekt SP5 "Modulation neuronaler Netzwerkdysfunktionen bei Autoimmunenzephalitis" setzte an dieser Wissenslücke an. Ziel war es, die Auswirkungen humaner NMDAR-Autoantikörper auf die hippocampale Netzwerkaktivität in einem Mausmodell zu untersuchen und zu prüfen, ob eine gezielte pharmakologische Beeinflussung der gestörten Netzwerkmechanismen einen möglichen therapeutischen Ansatz darstellen kann. Hierfür wurden drei zentrale wissenschaftliche Fragestellungen verfolgt: Erstens sollte untersucht werden, ob humane Autoantikörper gegen den NMDAR die Gamma- und Theta-Oszillationen des Hippocampus in vivo verändern. Zweitens sollte geprüft werden, ob diese Netzwerkveränderungen mit Auffälligkeiten in standardisierten Verhaltenstests, insbesondere im Bereich des Arbeitsgedächtnisses, zusammenhängen. Drittens sollte untersucht werden, ob eine pharmakologische Normalisierung des gestörten Gleichgewichts zwischen erregender und hemmender Signalübertragung durch allosterische Modulatoren von neuronalen Rezeptoren geeignet ist, die Netzwerkdysfunktion und damit verbundene Gedächtnisstörungen zu verbessern.