RUBIN - ATHANA - Antifungale Therapieansätze durch nanopartikelbasierte Zielsteuerung von Wirkstoffen; TP3: Mathematische Modellierung der Pharmakologie nanopartikelbasierter Wirkstoffe

Abstract

Im Verbundprojekt ATHANA sollten nanopartikelbasierte Wirkstoffe erforscht werden, bei denen ein herkömmliches Medikament in einen Container eingeschlossen und über eine Targeting-Einheit erst am Ziel seine Wirkung entfaltet. Dadurch kann die Menge des Wirkstoffs und so Nebenwirkungen reduziert werden. Da die vorhandenen mathematischen Methoden der Versuchsplanung, Modellierung und Optimierung im Sinne des Gesamtziels unzureichend sind, sollte BioControl Jena (BCJ) dafür Algorithmen anpassen, neu entwickeln und einsetzen. Aus 8 Projektpartnern (inkl. BCJ) wurde das das ATHANA-Bündnis gebildet, eine Plattform in Form von Arbeitsschwerpunkten und virtuellen Abteilungen umgesetzt, entsprechende Arbeitspakete zugeordnet, dafür Meilensteine definiert und entlang dieser Struktur die zur Erreichung der Ziele notwendigen Aufgaben bearbeitet. Es wurde ein mathematisches Modell zur Beschreibung und Vorhersage des polymerbasierten Nanopartikels (Container) mit und ohne Wirkstoff entwickelt und validiert. Damit können die Partikelgröße (50–200nm) und die Einkapselungseffizienz (>80%) des Wirkstoffs zielgerichtet gesteuert werden. Die unterschiedliche Bindestärke der Farbstoffe (Targeting-Einheiten des Wirkstoffs) wurde mittels Daten aus Fluoreszenzexperimenten ausgewertet. Mithilfe Methoden der Chemoinformatik wurde untersucht, welche strukturellen und davon abgeleiteten Merkmale diese Farbstoffe besitzen und im Zusammenhang mit ihrer Fluoreszenz bzw. Bindestärke stehen können. Neben Beratungen zu Wirkstoffscreenings und weiterer pharmakologischer Eigenschaften des Testmusters in verschiedenen Tests (in vitro, inkl. "organ-on-chip", in vivo) wurde ein Versuchsplan zur Langezeitstabilität gefriergetrockneter Partikel entworfen und umgesetzt. Schließlich war die statistische Analyse der Metadaten humaner Pneumonien ein wesentlicher Teil der Arbeiten. Durch diese Untersuchungen konnte eine Übersicht der aktuellen klinischen Situation der untersuchten Patienten, Analysemethoden und ihren Diagnoseergebnissen gezeigt werden. Bei der Information der Öffentlichkeit ist vor allem die Beteiligung an der Veranstaltung "Lange Nacht der Wissenschaften 2024" in Jena und eine Anwendertagung 2026 hervorzuheben, auf der die wichtigsten Ergebnisse vorgestellt wurden. The ATHANA collaborative project aimed to investigate nanoparticle-based active substances in which a conventional drug is encapsulated within a container and only releases its active ingredient at the target site via a targeting unit. This allows the amount of active substance to be reduced, thereby minimising side effects. As existing mathematical methods for experimental design, modelling and optimisation are insufficient for the overall objective, BioControl Jena (BCJ) was tasked with adapting, developing and implementing algorithms for this purpose. The ATHANA alliance was formed from 8 project partners (including BCJ); a platform was implemented in the form of key work areas and virtual departments, with corresponding work packages assigned, milestones defined, and the tasks necessary to achieve the objectives carried out in line with this project plan. A mathematical model has been developed and validated to describe and predict the behaviour of polymer-based nanoparticles (containers) with and without drug. This enables the particle size (50–200 nm) and the encapsulation efficiency (>80%) of the drug to be precisely controlled. The varying binding affinities of the dyes (targeting units of the active ingredient) were evaluated using data from fluorescence experiments. Chemoinformatics methods were employed to investigate which structural and derived characteristics these dyes possess and how these may relate to their fluorescence or binding affinity. In addition to providing advice on active substance screening and other pharmacological properties of the test sample in various tests (in vitro, including "organ-on-chip", in vivo), a test plan for the long-term stability of freeze-dried particles was designed and implemented. Finally, the statistical analysis of metadata on human pneumonia cases was a key part of the work. These investigations provided an overview of the current clinical situation of the patients studied, the analytical methods used, and their diagnostic results. In terms of public outreach, particular mention should be made of our participation in the "Long Night of Science 2024" event in Jena and a user conference in 2026, at which the key findings were presented.