BrainAim - Wirkstofftransport: Transferrinrezeptor-vermittelte Transzytose eines TNFR2 Agonisten über die Blut-Hirn Schranken (BrainAim) - Entwicklung und Optimierung von proARTOS-TB

Abstract

TNFR2-selektive Agonisten wie ARTOS, ein hexavalentes TNF-Fc Fusionsprotein, sind in der Lage, immunmodulierende Aktivitäten auszulösen, mit möglichen Anwendungen zur Behandlung u.a. von neurodegenerativen Erkrankungen. Im innovativen BrainAim-Ansatz sollten diese Agonisten zur Vermeidung einer systemischen Aktivierung in eine Prodrug-Form überführt werden, die des Weiteren einen Transferrin-Rezeptor-vermittelten Transport durch die Blut-Hirnschranke ermöglicht zudem durch selektive Bindung an eine Zielstruktur (TREM2) eine lokale Aktivierung durch Clustering der Moleküle auf Mikrogliazellen vermittelt (proARTOS-TB). Das wissenschaftlich-technische Ziel dieses Teilvorhabens bestand zum einen in der Entwicklung und Herstellung dieser komplexen Antikörper-Fusionsproteins (proARTOS-TB) und verschiedener Kontrollvarianten davon, und deren biochemischen und funktionellen Charakterisierung. Des Weiteren sollte eine Evaluierung der Bioaktivität von proARTOS-TB im Vergleich zu ARTOS und weiteren Kontrollproteinen im Maus-Modell von Parkison durchgeführt werden. Gleichzeitig sollte ein räumliches PK-PD Modell entwickelt werden, um besser zu verstehen, wie biochemische Eigenschaften von proARTOS-Varianten die Funktion in Bezug auf ZNS-Permeation und Bioaktivität beeinflussen. Dieses Modell sollte im Weiteren angewandt werden, um die Eigenschaften der proARTOS-Varianten im Hinblick auf eine verbesserte Freisetzung und Vor-Ort-Aktivität zu optimieren.