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- ItemHydrodynamik und Lösungsgeschwindigkeit - Untersuchungen zum Einfluss der Hydrodynamik auf die Lösungsgeschwindigkeit schwer wasserlöslicher Arzneistoffe (rev. Fassung 2022)(2022) Diebold, Steffen M.Gegenstand der vorliegenden Studie war (1) die Beschreibung der Hydrodynamik kompendialer Lösungsgeschwindigkeits-Testapparaturen und die Aufklärung der gastrointestinalen Hydrodynamik von Hunden, (2) die Untersuchung des Einflusses der Hydrodynamik auf die Lösungsgeschwindigkeit schwer wasserlöslicher Arzneistoffe und (3) die Entwicklung eines hydrodynamischen Modells zur Prognose der Auflösegeschwindigkeit schwer wasserlöslicher Arzneistoffe. Die Hydrodynamik kompendialer Lösungsgeschwindigkeits-Testapparaturen, namentlich der Paddle- und der Basket-Apparatur, wurde mit einem Ultraschall-Puls-Echo-Verfahren arzneistoffunabhängig charakterisiert. Die Strömungsgeschwindigkeiten in den Auflösungs-Gefäßen von Paddle- und Basket-Apparatur korrelierten linear mit den Rotationsraten der Rührwerkzeuge. Dadurch ist es nun künftig möglich, die tatsächliche Strömungsgeschwindigkeit der Auflöse-Medien während eines Lösungsgeschwindigkeits-Tests unter beliebigen Rotationsraten zu ermitteln. In der Basket-Apparatur wurden, in Abhängigkeit von den Rotationsraten des Rührwerkes (25 bis 200 rpm), Strömungsgeschwindigkeiten von 0.3 bis 5 cm/s erzielt, in der Paddle-Apparatur dagegen 1.8 bis 37 cm/s. Die Kenntnis dieser Strömungsgeschwindigkeiten wiederum gestattet, die Lösungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen unter bestimmten Voraussetzungen zu prognostizieren. Eine solche Voraussage geschah auf der Grundlage einer erweiterten und auf die Paddle-Apparatur adaptierten „Theorie der konvektiven Diffusion“ (Levich). Das hierbei entwickelte „Kombinations-Modell“ gestattete eine Kalkulation von Massentransfer-Daten a priori. Diese stimmten gut überein mit empirischen Massentransfer-Daten aus verschiedenen Lösungsgeschwindigkeits-Experimenten. Neben unterschiedlichen Felodipinpulver-Kollektiven wurde auch erstmals Luftsauerstoff als Vektor hydrodynamischer Untersuchungen eingesetzt. Es zeigte sich, daß das gasförmige Solvendum „Luftsauerstoff“ und das solide Solvendum „Felodipin“ in derselben Auflösungs-Apparatur (Paddle) auch dieselbe Hydrodynamik erfahren. Die Hydrodynamik diskriminierte nicht die unterschiedlichen Aggregatszustände der beiden zur Auflösung gelangenden Arzneistoffe. Die unter Rotationsraten von 25 bis 200 rpm in der Paddle-Apparatur kalkulierten Reynolds-Zahlen (Re) überspannten dabei einen Bereich von Re=2292 bis Re=31025. Die entsprechenden Reynolds-Zahlen der Basket-Apparatur lagen in Größenordnungen von Re=231 bis Re=4541. Grob-kristalline Felodipin-Partikel reagierten empfindlicher auf Veränderungen der Hydrodynamik des Auflösungssystems als mikronisiertes Material derselben chemischen Spezies. Zur Untersuchung der Magenentleerung und des Transits von Flüssigkeiten in Hunden wurde ein szintigraphisches Verfahren eingesetzt. Die Zeitspanne zur vollständigen Magenentleerung (GE>95%) war dabei vom verabreichten Volumen und vom kalorischen Gehalt der oral administrierten Lösungen abhängig. Die Zeitspanne zur Magenentleerung von 200 ml wäßriger Glucose-Lösung 20 % war signifikant größer (278 min.) als nach Verabreichung derselben Menge an NaCl-Lösung 0.9 % (97 min.). Nach Gabe der Glucose-Lösung 20 % betrug die mittlere duodeno-jejunale Transitrate (MTR) 2.7 cm/min. und war damit signifikant beschleunigt im Vergleich zur Gabe derselben Menge an NaCl-Lösung 0.9 % mit 1.1 cm/min.. Die duodeno-jejunalen Transitraten (MTR) waren dabei von der Magenentleerung unabhängig. Ein Aspirationsverfahren wurde zur Bestimmung gastrointestinaler Flußraten herangezogen. Die (auch) von der Magenentleerung beeinflussten ("gastro-intestinalen") Flußraten erreichten nach Administration von 200 ml Glucose 20 % kurzzeitig Spitzenwerte von 20 bis 60 ml/min. (Median: 8.3 ml/min.). Die entsprechenden Flußraten nach Administration von 200 ml NaCl 0.9 % erreichten sogar kurzfristig Spitzenwerte von über 100 ml/min. (Median: 35.0 ml/min.). Trotz der geringeren "gastro-intestinalen" Flußraten nach Gabe der Glucose-Lösungen war die intestinale Lösungsgeschwindigkeit koadministrierten Felodipins deutlich größer als nach Verabreichung der isotonen NaCl-Lösungen. Dies korrelierte mit dem (76 cm pylorus-distal gesammelten) vermehrten Volumen intestinaler Flüssigkeit nach Gabe der hypertonen (!) Glucose-Lösungen.
- ItemPhysiological Parameters Relevant to Dissolution Testing - Hydrodynamic Considerations (rev. and suppl. version)(Tübingen : Universitätsbibliothek Tübingen, 2023) Diebold, Steffen M.The first two sections of the monograph present an introduction into basic hydrodynamics relevant to in vitro dissolution testing including V. G. Levichs convective diffusion theory and the authors combination model. This part is followed by hydrodynamic considerations of in vivo dissolution including hydrodynamic problems inherent to in vivo bioavailability of solid oral dosage forms. Hydrodynamics in the upper GI tract contribute to in vivo dissolution. Our ability to forecast dissolution of poorly soluble drugs in vitro depends on our knowledge of and ability to control hydrodynamics as well as other factors influencing dissolution. Provided suitable conditions (apparatus, hydrodynamics, media) are chosen for the dissolution test, it seems possible to predict dissolution limitations to the oral absorption of drugs and to reflect variations in hydrodynamic conditions in the upper GI tract. The fluid volume available for dissolution in the gut lumen, the contact time of the dissolved compound with the absorptive sites and the particle size have been identified as the main hydrodynamic determinants for the absorption of poorly soluble drugs in vivo. The influence of these factors is usually more pronounced than that of the motility pattern or the gastrointestinal flow rates per se.