RUBIN - reACT - Vertical 3: Bone Repair - Erforschung konduktiv stimulativer Osteosyntheseimplantate für kritische Knochendefekte; TP 3.6: Anforderungsanalyse und präklinische Evaluierung

Abstract

Im Teilprojekt TP 3.6 „Bone Repair - Anforderungsanalyse und präklinische Evaluierung von Osteosyntheseimplantaten für kritische Knochendefekte“ wird untersucht, inwieweit neuartige Implantate, insbesondere metallische und osteostimulative Gitterstrukturen (Scaffolds), zur Behandlung kritischer Defekte im Knochengewebe geeignet sind. Der Fokus liegt darauf, die klinischen Anforderungen an solche Implantatsysteme zu definieren, geeignete Designkonzepte zu entwickeln und deren biologische sowie biomechanische Eignung präklinisch zu evaluieren. Kritische Knochendefekte stellen eine besondere Herausforderung dar, da sie aufgrund ihrer Ausdehnung oder Morphologie ohne eine zusätzliche mechanische Stabilisierung und Defektüberbrückung nicht zur Selbstheilung fähig sind. Entsprechend kommt der Entwicklung belastbarer, biokompatibler Implantate eine zentrale Bedeutung zu. Der aktuelle wissenschaftlich-technische Stand zeigt, dass kritische Defekte bis heute überwiegend mittels autologer Knochentransplantationen behandelt werden. Trotz ihrer guten biologischen Integration ist diese Methode durch eine begrenzte Materialverfügbarkeit, zusätzliche Morbidität an der Entnahmestelle sowie potenzielle Komplikationen limitiert. Vor diesem Hintergrund gewinnen moderne Konzepte an Bedeutung, bei denen metallische Scaffolds zum Einsatz kommen, die sowohl mechanisch stabilisierend wirken als auch das Knochenwachstum unterstützen sollen. Für die Wirbelsäule stehen darüber hinaus spezifische Implantate wie Cages zur Verfügung, die insbesondere bei Pseudarthrosen oder segmentalen Instabilitäten Anwendung finden. Parallel spielt die computergestützte Implantatentwicklung eine zentrale Rolle. Hier ermöglichen Finite-Elemente-Methoden (FEM) die mechanische Optimierung verschiedener Gittergeometrien, bevor diese prototypisch gefertigt oder biologisch getestet werden. Das Projekt umfasste mehrere aufeinander abgestimmte Arbeitsschritte. Zunächst wurde eine umfassende Indikationsanalyse durchgeführt, um kritische Defektgrößen in unterschiedlichen anatomischen Regionen zu bestimmen. Daran anschließend erfolgte eine klinische Anforderungsanalyse, deren Ziel die Ableitung funktionaler Kriterien für einen Scaffold-Prototyp war. Auf Basis dieser Anforderungen wurden anschließend verschiedene Gitterstrukturen mittels FEM simulativ geprüft und hinsichtlich ihrer mechanischen Eigenschaften bewertet. Ergänzend dazu wurden in vitro Biokompatibilitätsanalysen mit osteogenen und chondrogenen Zelltypen durchgeführt, um die Verträglichkeit der eingesetzten Materialien und Oberflächenbehandlungen zu beurteilen. In einem weiteren Schritt fanden Kadavertestungen statt, die der praktischen Prüfung chirurgischer Zugänge, der Implantierbarkeit der entwickelten Scaffolds sowie der Etablierung relevanter Operationsabläufe dienten. Abschließend wurden die planerischen Grundlagen für ein präklinisches Tiermodell geschaffen, einschließlich der Ausarbeitung eines Tierversuchsantrags. Insgesamt konnten alle Arbeitspakete im vorgesehenen Zeitrahmen umgesetzt werden. Verzögerungen traten lediglich hinsichtlich des zeitlichen Ablaufs der geplanten Tierversuchsstudien auf, ohne die Gesamtzielsetzung des Projekts zu gefährden. Ein wesentliches Ergebnis des Projekts stellt die Indikationsanalyse kritischer Knochendefekte dar. Die Auswertung von 557 klinischen Fällen führte erstmals zur Definition quantitativer Schwellenwerte, ab denen Knochendefekte als kritisch einzustufen sind. Besonders für den Tibiaschaft konnten Mindestwerte von 3,5 cm Defektlänge und einem Volumen von mindestens 22 cm³ identifiziert werden. Für Anwendungen an der Wirbelsäule wurden ebenfalls anatomisch relevante dimensionsabhängige Richtwerte für Bandscheibenfächer abgeleitet. Darüber hinaus zeigte die Analyse, dass für osteostimulative Adapterelemente in der Endoprothetik nach heutigem Kenntnisstand keine klinische Notwendigkeit besteht. Im Bereich der FEM-Simulationen wurden verschiedene Gitterdesigns, insbesondere BCC- und F2CCz-Strukturen, analysiert. Beide Designs erwiesen sich als grundlegend geeignete osteokonduktive Gerüste und zeigten mechanische Eigenschaften, die für die Defektüberbrückung relevant sind. Die BCC-Struktur zeichnete sich durch eine hohe Stabilität unter Druck- und Scherbelastung aus, während die F2CCz-Struktur Vorteile hinsichtlich der Führung von Knochenwachstum aufwies, jedoch in Bezug auf Scherkräfte eine höhere Empfindlichkeit zeigte. Für die Anwendung an der Wirbelsäule wurde darüber hinaus ein simulationsbasiertes Modellkonzept entwickelt, welches anatomische Variabilität und biomechanische Einflussfaktoren berücksichtigt und damit eine Grundlage für zukünftige Designoptimierungen bildet. Im Rahmen der Biokompatibilitätsanalysen wurden Osteoblasten und Chondrozyten aus Schafsgewebe auf verschiedenen ZnMg-Legierungen und behandelten Scaffold-Oberflächen kultiviert. Die Untersuchungen zeigten, dass keine zelltoxischen Effekte auftraten und dass die untersuchten Materialien grundsätzlich als biokompatibel einzustufen sind. Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen bestätigten ein intaktes Zellwachstum, insbesondere an rau strukturierten Oberflächen, die das Anhaften und Proliferieren der Zellen begünstigen. Die erzielten Ergebnisse liefern damit eine zentrale Grundlage für vertiefende Untersuchungen zu biomolekularen Mechanismen der Zell-Material-Interaktion, die in nachfolgenden Projektphasen vorgesehen sind. Die im Projekt durchgeführten Kadavertests an Schafsbeinen dienten der Überprüfung der chirurgischen Machbarkeit der neu entwickelten Scaffolds. Dabei konnten sämtliche wesentlichen operativen Schritte - vom chirurgischen Zugang über die Präparation des Defektareals bis zur Implantation - erfolgreich demonstriert und geübt werden. Die Versuche bestätigten zudem, dass die geplanten präklinischen Untersuchungen im Tiermodell grundsätzlich realisierbar sind. Auf Grundlage vorliegender Korrosionsdaten wurde ein neues einseitiges Tiermodell definiert, das einen 2 × 2 cm großen Defekt im Femurepikondylus umfasst und ohne zusätzliche Stabilisierung auskommt. Parallel wurde ein dreiphasiges Scaffold-Konzept entwickelt, das sich an der natürlichen Mikrostruktur des Knochens orientiert und unterschiedliche funktionale Zonen abbildet. Der entsprechende Tierversuchsantrag wurde Anfang 2025 bei den zuständigen Behörden eingereicht; zugleich erfolgte die organisatorische Planung hinsichtlich Operationsterminen, Tierhaltung und Materiallogistik. Das Projekt wurde in enger Zusammenarbeit mit verschiedenen kooperierenden Einrichtungen durchgeführt. Eine zentrale Rolle spielte das Institut für Versuchstierkunde der Universitätsklinik Aachen, das maßgeblich an der Planung und Durchführung der Kadaverversuche sowie an der Ausarbeitung des Tierversuchsantrags beteiligt war. Darüber hinaus fand ein kontinuierlicher Austausch mit weiteren Forschungspartnern innerhalb des Konsortiums statt, um Arbeitsabläufe, Simulationsdaten und Implantatdesigns abzustimmen und synergetisch weiterzuentwickeln.