AdaptInnate Optimierung (AdInOpt) - Arenavirus-vermittelte Verstärkung von T Zell-basierten Tumortherapien

Abstract

Ziel des Teilvorhabens der Universität Duisburg-Essen im Rahmen des Verbundprojekts "AdaptInnate Optimierung (AdInOpt)" war die präklinische Untersuchung und Optimierung von Arenavirus basierten Immuntherapien zur Verstärkung T Zellbasierter Tumortherapien. Aufbauend auf dem Stand der Forschung zu bispezifischen T Zell Engagern (TCEs) und CAR T Zellen sollte insbesondere die limitierte Wirksamkeit dieser Therapieformen in soliden Tumoren adressiert werden, welche durch eine unzureichende Infiltration und Aktivierung tumorreaktiver T Zellen bedingt sein könnte. Arenaviren, insbesondere optimierte LCMV Derivate wie ABX-001, zeichnen sich durch eine starke Aktivierung des angeborenen und adaptiven Immunsystems aus und besitzen das Potenzial, T-Zellinfiltrate in Tumoren zu induzieren. Ziel war es daher, die Kombination von ABX-001 mit TCEs zu untersuchen, um Synergien hinsichtlich Wirksamkeit, T Zell Infiltration und Sicherheit zu identifizieren. Es konnte gezeigt werden, dass eine Voraktivierung des Immunsystems durch ABX-001 zu einer signifikanten Induktion hochaktivierter CD8+ Effektor T Zellen führt. Diese T Zellpopulationen zeigten in Kombination mit TRP1/CD3 TCEs eine deutlich gesteigerte anti tumorale Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo. Im Vergleich zu anderen viralen Plattformen und zum klinisch zugelassenen onkolytischen Virus T VEC erwies sich ABX-001 als überlegen hinsichtlich der Induktion einer TCE responsiven T Zellantwort. In murinen Tumormodellen führte die Kombinationstherapie zu einer beschleunigten Tumorregression und einer signifikant verlängerten Überlebenszeit, ohne dass eine relevante Verstärkung therapieassoziierter Nebenwirkungen (gemessen durch das Surrogat-Zytokin IL 6) beobachtet wurde.