Reprogramming; DZHK Standortprojekt

Abstract

Kern des Vorhabens "Reprogramming" ist die Modellierung von Herzerkrankungen mit humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC) zur funktionellen und molekularen Analyse als auch zur Untersuchung regenerativer und entwicklungsbiologischer Prozesse. In dieser Förderperiode wurden fortgeschrittene 3D-Herzgewebemodelle etabliert, um nicht in 2D-Zellkulturen modellierbare in vivo Eigenschaften besser in vitro oder ex vivo nachbilden zu können. Die Umsetzung erfolgte auf Basis dezellularisierter oder nativer Myokardschnitte, in die hiPSC abgeleitete Kardiomyozyten oder kardiale Vorläuferzellen integriert wurden. Darüber hinaus wurde zum Studium der frühen Embryogenese und Entstehung kongenitaler Herzfehler ein chimäres ex utero Embryonenmodell entwickelt. Es kennzeichnet in porzine Embryonen eingebrachte humane kardiale Progenitorzellen, deren Weiterentwicklung im multizellulären Kontext analysiert wird. Zur Nachverfolgung der zellulären Differenzierung und Identifizierung von Regulatoren wurden hiPSC Linien mit einem Reportersystem ausgestattet. Schließlich wurde als seltene und neu entdeckte erbliche Kardiomyopahtie exemplarisch die PPCS-Defizienz nach Generierung von hiPSC Patientenlinien in 3D Herzpatches ex vivo modelliert und funktionell charakterisiert. Eine Analyse möglicher Therapien, wie die pharmakologische mit Pantethin und Derivaten, als auch die Korrektur durch Geneditierung schloss sich an.