Systemmedizinisches Forschungsnetz zur Früherkennung und Prävention von Leberkrebs (LiSyMKrebs); Konsortialprojekt: Mechanismus-basiertes Multiskalenmodell zur Dissektion des tipping points von Leberzirrhose zu Hepatozellulärem Karzinom - C-TIP-HCC

Abstract

Eine günstige Prognose für Hepatocellular Carcinoma (HCC) Patienten wird dadurch eingeschränkt, dass die kurativen Behandlungsmöglichkeiten von der Früherkennung abhängen. Die derzeit verfügbaren Verfahren sind jedoch nicht sensitiv genug, um das zu gewährleisten. Robuste und zuverlässige Methoden zur Identifizierung von Patienten in sehr frühen Stadien der Tumorentwicklung würden sowohl das Zeitfenster für kurative Behandlungsoptionen deutlich vergrößern, als auch Wege für neuartige therapeutische Interventionen eröffnen. Optimal wäre ein nicht-invasives Instrument, mit dem Patienten mit chronischen Lebererkrankungen identifiziert werden können, bei denen ein hohes Risiko besteht ein HCC zu entwickeln. Die Leberzirrhose ist ein zentraler Risikofaktor für die Entwicklung eines HCC. Im Rahmen des Projektes sollen innerhalb eines systemmedizinischen Ansatzes (nicht-invasiv) messbare Signaturen aus Gewebe- und Zellparametern bei Patienten mit chronisch entzündlicher Lebererkrankung und Leberzirrhose identifiziert werden, die für die Überschreitung des Kipppunktes (TIP) von der Leberzirrhose zum HCC entscheidend sind. Dabei wird der TIP als das Stadium einer Leberzirrhose definiert, in welchem geringfügige Veränderungen zellulärer und Gewebespezifische Faktoren ein Mikromilieu erzeugen, welches für die Gewebereaktion in Richtung bösartige Transformation und Krebszellenentwicklung treiben. Kritische Gewebe und Zellparameter umfassen strukturelle Veränderungen in der zirrhotischen Leberarchitektur, einschließlich Veränderungen der zellulären Phänotypen, insbesondere der hepatischen Sternzellen (HSC), Makrophagen und Hepatozyten, qualitative und quantitative Veränderungen des Matrisoms und Veränderungen des TGFβ Signalweges. Zusätzlich werden klinische Längsschnittdaten von umfangreichen nationalen und europäischen Patientenkohorten hinzugezogen, die teilweise bereits in LiSyM gesammelt wurden. Imaging-, Omics- und dynamische Signalwegsdaten werden verwendet, um die in LiSyM entwickelten mathematischen Modelle auf der Gewebe-, Zell- und Molekularskala weiterzuentwickeln, und so den patientenspezifischen TIP im zirrhotischen Regenerationsknoten zu definieren. Technisch wird ein mechanistisches, räumlich- und zeitlich-aufgelöstes Multiskalenmodell entwickelt, das auf den oben genannten Gewebe- und Zellparametern basiert. Mit diesem Modell soll durch Parametermessung und Simulation das spezifische Risiko eines einzelnen Patienten mit Zirrhose zur Überschreitung des TIP bestimmt werden. Angesichts der kontextuellen Komplexität wird auf die Verwendung eines Multiskalenmodells abgezielt, das quantitative Daten über die Pathogenese der TIP-Überschreitung integriert. Diese fokussieren auf aberrante Signalwege und die matrisomale Dynamik, die sich auf parenchymale und stromale Zellen auswirken. Das Modell soll in der Lage sein, Risikopatienten wesentlich früher zu identifizieren als es mit derzeit klinisch verwendeten Ansätzen der Fall ist.