DZL Klinische Studie: Pilotstudie zur Exploration von Biomarkern im Rahmen der klinischen Studie "Sehr frühe Diffusions-MRT zum Therapiemonitoring beim Bronchialkarzinom" (ERT-BC-Biomarker)

Abstract

Bei der im Folgenden dargestellten Pilotstudie handelt es sich um eine Erweiterung der wissenschaftlichen Fragestellung der bereits vom DZL-finanzierten ERT-BC Studie (FKZ82DZL14A2). Zurzeit gibt es noch keine systemischen Biomarker, die für ein frühes Therapieansprechen in der Klinik zur Anwendung kommen. Das Design der ERT-BC Studie, mit jeweils einem Untersuchungsarm für Chemostatika (Gruppe A) und Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI; Gruppe B) bietet ideale Voraussetzungen, um die Eignung von neuen Biomarkern zur frühen Erkennung und Verlauf des Therapieansprechens zu prüfen. Ziel der Studie sollte sein, ob mit Hilfe der hier untersuchten Biomarker ein oder mehrere Biomarker geeignet sind, um das frühe Therapieansprechen bei Patienten mit einem NSCLC im späten Stadium anzuzeigen. Da es sich hier um eine explorative Pilotstudie handelt, sollte ebenso berechnet werden, welche Fallzahlen nötig wären, um ein valides Vorhersagemodell zu erreichen. Das Studiendesign der ERT-BC Studie beruht dabei auf zwei Studienarmen. Hierbei wurde bei der Gruppe A (Chemotherapie) Serum und Plasma von Patienten vor der Behandlung (Tag -1) und am Tag nach der Behandlung (Tag +1) abgenommen. Bei den Patienten, die mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) behandelt wurden (Gruppe B) wurden drei Zeitpunkte gewählt (Tag -1, +7 und +14), da davon ausgegangen wurde, dass die Medikamentengabe in Form von Tabletten zu einer verzögernden Aufnahme und Wirkung des TKIs führt. Die Biomarker wurden zu den entsprechenden Blutprobenzeitpunkten gemessen. Die Änderung der Messwerte vom Messzeitpunkt (+1, +7 oder +14) zum Baseline-Zeitpunkt (-1) wurde in Korrelation zur Änderung der Tumorlast gesetzt. Diese wurde bestimmt, indem das prätherapeutische sowie das erste CT-Bild nach der Therapie von einem Radiologen in der Thoraxklinik ausgewertet wurden. Mit Hilfe des Biostatistikers wurden die erhaltenen Daten ausgewertet. Hierbei gab es drei Auswertungen: I) Es wurde zu jedem einzelnen Marker zu jedem Zeitpunkt betrachtet, ob er eine signifikante Veränderung der Tumorgröße anzeigt. II) Es wurden alle Marker zueinander in Korrelation gesetzt, um zu untersuchen, wie gut die Marker untereinander korrelierten. III) Es wurde eine multivariate Analyse durchgeführt, um zu untersuchen, welche Markerkombinationen aus jeweils den besten 5 Markern zu welchem Zeitpunkt die besten Korrelationen zum Therapieansprechen lieferten. Bei I) zeigte sich, dass keiner der Biomarker über alle drei gemessenen Zeitpunkte als Marker signifikant mit dem Ansprechen der Patienten korrelierte. Korrelationsanalysen der einzelnen Marker zueinander zeigten, dass durchaus Korrelationen zueinander bestanden (z.B. am Tag +7 zwischen Glycodelin und dem Level der detektierten Mutationen (r = 0.502) oder zwischen dem Level der Mutationen und GSH (r = 0.715)). Allerdings korrelierten die Werte nicht signifikant mit dem Ansprechen der Therapie. Bei der univariaten Analyse gab es insgesamt nur 5 Marker, die ein Signifikanzniveau < 0.05 bezüglich der Korrelation zur Tumorlast erreichten. Die multivariate Analysen ergaben, dass es durchaus mögliche Signaturen zu den einzelnen Zeitpunkten gibt, die das Ansprechen der Therapie gut wiedergeben. Zusammenfassend zeigte die explorative Studie hier großes Potential auf einem bisher kaum beschriebenen Feld. Allerdings muss hier erwähnt werden, dass die geringe Anzahl an Proben in Kombination den beiden Studienarmen und Detektionslimits dazu führte, dass die Ergebnisse mit einer großen statistischen Unsicherheit zu werten sind. Auf Empfehlung des Biostatistikers sollte die Gruppengröße der beiden Studienarme auf mindestens je 90 Patienten erweitert werden, um valide Ergebnisse zu erhalten.