Früherkennung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) mittels metabolomischer Serum-Analyse (HERMES)

Abstract

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Form von Leberkrebs. Besonders gefährdet sind Menschen mit Leberzirrhose, die daher regelmäßig im Rahmen der Vorsorge untersucht werden. Der bisherige Standard besteht aus einer Ultraschalluntersuchung und häufig der Bestimmung des Blutmarkers Alpha-Fetoprotein (AFP). Beide Verfahren allein oder in Kombination haben jedoch eine unzureichende Fähigkeit zur Erkennung früher Tumore, weshalb neue Modalitäten zur Früherkennung gesucht werden. Diese sollen mehr frühe Tumore erkennen (Sensitivität) ohne jedoch zu viele falsch positive Ergebnisse zu erzeugen (Spezifität).

Das Projekt HERMES der numares AG (Regensburg, Deutschland) hatte das Ziel, einen neuartigen Bluttest auf Basis der NMR-Spektroskopie (Kernspinresonanzspektroskopie) klinisch zu validieren. Dieser Test misst das sogenannte Metabolom, also kleine Stoffwechselmoleküle im Blut, die Hinweise auf biochemische Veränderungen durch Tumoren geben können. Dadurch sollte eine sensitiverer und zuverlässigerer Früherkennungstest für Leberkrebs klinisch bestätigt werden. Das Projekt knüpfte an umfangreiche Vorarbeiten an, darunter präklinische Daten, erste klinische Pilotstudien und die technische Entwicklung der NMR-basierten Analytik.

Zu Beginn wurden alle für eine klinische Prüfung notwendigen Unterlagen erstellt – etwa Prüfplan, Patienteninformationen, Qualitätsrichtlinien und ein elektronisches Datenerfassungssystem (eCRF). Gleichzeitig wurden im Unternehmen erstmals die organisatorischen, regulatorischen und infrastrukturellen Voraussetzungen geschaffen, um internationale, prospektive und multizentrische Studien nach den seit Projektbeginn geltenden neuen regulatorischen Anforderungen der EU-Verordnung für In-vitro-Diagnostika (IVDR) sowie der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) durchführen zu können. Dazu gehörten der Aufbau eines qualitätsgesicherten Studienmanagements, die Einführung neuer Standardarbeitsanweisungen (SOPs), der Aufbau eines datenschutzkonformen Datenflusses sowie die Implementierung international kompatibler Dokumentations- und Reportingstrukturen. Ein Teil der Förderung wurde daher gezielt in diese professionellen und nachhaltigen Unternehmensstrukturen investiert.

Nachdem diese Grundlagen geschaffen waren, wurde die klinische Studie in Deutschland und in den USA von den zuständigen Ethikkommissionen genehmigt. Der überwiegende Anteil der Projektmittel diente anschließend der Umsetzung der eigentlichen klinischen Validierungsstudie – einschließlich Zentrenaufbau, Rekrutierung, Monitoring, Probenlogistik und Datenmanagement. Die Rekrutierung erfolgte an drei großen Leberzentren. Ergänzend übernahm die Radiologie des Städtischen Klinikums Braunschweig die zentrale Auswertung der radiologischen Befunde: - Universitätsklinikum Regensburg (Regensburg, Deutschland) - Ludwig-Maximilians-Universität München (München, Deutschland) - Städtisches Klinikums Braunschweig (Braunschweig, Deutschland - Mayo Clinic (Rochester, USA)

Trotz erheblicher pandemiebedingter Verzögerungen (u. a. eingeschränkte klinische Kapazitäten und verschobene Studienanläufe) konnten im Verlauf der aktiven Rekrutierungsphase 168 von geplanten 2,616 Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose in die Studie eingeschlossen werden. Parallel wurde der Testprototyp anhand von etwa 1,000 retrospektiven Patientenproben weiterentwickelt, insbesondere für die häufigen Ursachen der Leberzirrhose wie alkoholbedingte Lebererkrankung und Fettlebererkrankung.

Im Verlauf des Projekts zeigte sich, dass der metabolomische Test zwar vielversprechende diagnostische Signale liefert und in retrospektiven Analysen eine Leistungsfähigkeit erreicht, die mit etablierten Verfahren wie Ultraschall plus AFP oder dem GALAD-Score vergleichbar ist. Für den routinemedizinischen Einsatz wäre jedoch eine höhere diagnostische Genauigkeit erforderlich, um einen klaren Mehrwert gegenüber dem aktuellen Standard zu erzielen. Parallel zu den klinischen Arbeiten wurden sechs Patente national und international eingereicht, die sowohl Verfahren zur Verarbeitung und Analyse metabolomischer Daten als auch deren spezifische Anwendung in der HCC-Diagnostik umfassen. Ergänzend wurden technische Schutzrechte zur standardisierten Probenprozessierung und zur qualitätsgesicherten Nutzung der firmeneigenen NMR-Plattform angemeldet. Diese Schutzrechtsaktivitäten stärkten das technologische Fundament des Projekts und sichern die im Rahmen von HERMES erzielten methodischen und technischen Fortschritte langfristig ab.

Die Kombination aus retrospektiven Erkenntnissen, den prospektiv gewonnenen Daten sowie der kritischen Bewertung durch externe Expertinnen und Experten führte zu der wissenschaftlich fundierten Einschätzung, dass der bestehende Prototyp vor einer Validierung im großen Maßstab weiter verbessert werden muss. Auf dieser Grundlage entschied die numares AG, das Projekt zum 31. März 2025 vorzeitig zu beenden. Die erhobenen Daten und entwickelten Verfahren bleiben jedoch wissenschaftlich wertvoll und bilden eine tragfähige Grundlage für zukünftige methodische und technische Weiterentwicklungen.

Das HERMES-Projekt wurde in enger Kooperation zwischen einem mittelständischen Unternehmen und internationalen universitären Spitzenzentren durchgeführt. Dadurch konnten: - klinische, regulatorische und organisatorische Kompetenzen im Unternehmen deutlich ausgebaut werden, - umfassende Standardprozesse für multizentrische Studien etabliert werden, - wertvolle wissenschaftliche Daten und Proben gesammelt werden, - sowie ein internationales Netzwerk für zukünftige diagnostische Forschung geschaffen werden.

Auch wenn der Test in seiner aktuellen Form nicht die erhoffte Überlegenheit zeigte, liefert HERMES wichtige Erkenntnisse darüber, wie metabolomische Verfahren weiterentwickelt werden können, um langfristig einen Beitrag zur verbesserten Krebsfrüherkennung zu leisten.