PROXIDRUGS: Überwindung biologischer Barrieren für Proxidrug-Delivery (BioDEL) - A

Abstract

Proximitätsinduzierende Wirkstoffe weisen aufgrund ihrer Molekülgröße von mehr als 500 Da und ihrer schlechten Wasserlöslichkeit eine eingeschränkte Gewebegängigkeit und damit eine geringe Bioverfügbarkeit im menschlichen Körper auf, insbesondere bei oraler Verabreichung. In der präklinischen Testung werden derzeit vor allem in vitro-Modelle verwendet, die lediglich aus einer Enterozyten-Monokultur aufgebaut sind, sodass prädiktive Aussagen zur Absorption von Makromolekülen in vivo limitiert sind. Das Projekt BioDEL zielte deshalb zum einen darauf ab, die pharmakokinetischen Herausforderungen von bifunktionalen Proxidrugs, insbesondere die geringe Löslichkeit und Bioverfügbarkeit, durch die Entwicklung innovativer Carriersysteme signifikant zu verbessern. Zum anderen sollten prädiktive in vitro-Modelle etabliert und systematisch charakterisiert werden, welche eine biorelevante Testung dieser neuen Wirkstoffklasse ermöglichen sollen. Zentrale Ziele waren deshalb (i) die Untersuchung der Transportmechanismen proximitätsinduzierender Wirkstoffe über biologische Barrieren des menschlichen Körpers mit Fokus auf der Darmmukosa und der Blut-Hirn-Schranke, (ii) die Entwicklung maßgeschneiderter Carriersysteme zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit und somit der therapeutischen Wirksamkeit und (iii) die Prädiktion und Optimierung der Gewebegängigkeit mittels computergestützter in silico-Modelle.