Verbundprojekt VERCHROMT II: Erkennung, Verarbeitung und biologische Konsequenzen von Chromatinschäden nach Teilchenbestrahlung II; Teilprojekt B

Abstract

Das Projekt baut auf den Erkenntnissen, Ergebnissen und methodischen Entwicklungen des vorangegangenen Verbundprojekts "Verchromt" auf und verfolgt das Ziel, die Wechselwirkungen zwischen unterschiedlichen Strahlenqualitäten und der dreidimensionalen Kernarchitektur systematisch zu analysieren. Im Zentrum steht das mechanistische Verständnis, wie die durch CTCF, Cohesin und Condensine vermittelte Chromatinorganisation die Induktion, räumliche Verteilung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen sowie die Wahl der beteiligten Reparaturwege beeinflusst. Diese Fragestellungen sind sowohl für die Entwicklung von Konzepten zur selektiven Radiosensibilisierung entarteter Tumorzellen bei gleichzeitiger Schonung von Normalgewebe als auch für das strahlenschutzrelevante Verständnis der erhöhten biologischen Wirksamkeit dicht ionisierender Strahlung von hoher Bedeutung. Aufbauend auf Vorarbeiten, die gezeigt haben, dass Veränderungen der globalen Chromatinorganisation die Nutzung alternativer Endverknüpfungswege (alt-EJ) erheblich beeinflussen, untersucht das Projekt gezielt die funktionellen Konsequenzen von CTCF-, Cohesin- und Condensin-abhängigen Chromatinrestrukturierungen auf das strahleninduzierte Schadensspektrum und die Reparaturwegwahl. Durch die Kombination unterschiedlicher Strahlenqualitäten mit der gezielten Modulation zentraler Chromatinorganisatoren soll ein integriertes Modell entwickelt werden, das die Rolle der Chromatinarchitektur als aktiver Regulator der zellulären Strahlenantwort beschreibt. The project builds on the findings, results, and methodological developments of the preceding collaborative project "VERCHROMT" and aims to systematically analyze the interactions between different radiation qualities and the three-dimensional nuclear architecture. Central to the project is a mechanistic understanding of how chromatin organization mediated by CTCF, cohesin, and condensins influences the induction, spatial distribution, and repair of DNA double-strand breaks, as well as the choice of the involved repair pathways. These questions are of high relevance both for the development of concepts for the selective radiosensitization of malignant tumor cells while sparing normal tissue, and for the radiation protection–relevant understanding of the increased biological effectiveness of densely ionizing radiation. Building on prior work demonstrating that alterations in global chromatin organization substantially affect the use of alternative end-joining pathways (alt-EJ), the project specifically investigates the functional consequences of CTCF-, cohesin-, and condensin-dependent chromatin reorganization on the radiation-induced damage spectrum and repair pathway choice. By combining different radiation qualities with the targeted modulation of key chromatin organizers, the project aims to develop an integrated model describing chromatin architecture as an active regulator of the cellular radiation response.