Oxaborole als resistenzbrechende Inhibitoren von Aminoacyl-tRNASynthetasen Gram-negativer Bakterien (AntibiOxaborole) - Profilierung und Validierung von Oxaborolen

Abstract

Pathogene Gram-negative Bakterien stellen weltweit ein Problem für die öffentliche Gesundheit dar. Dies liegt nicht nur an der Häufigkeit der Infektionen, sondern auch an dem zunehmenden Auftreten von Arzneimittelresistenzen, und verdeutlicht den dringenden Bedarf an neuen Wirkstoffklassen, die idealerweise neuartige Zielstrukturen adressieren und somit die Entwicklung der nächsten Generation von Antibiotika ermöglichen. Benzoxaborole sind neuartige Bor-haltige Verbindungen, die insbesondere durch Kerydin, eines von der FDA zugelassenen Antimykotikums, das die Leucyl-tRNA-Synthetase (LeuRS) hemmt, großes therapeutisches Interesse geweckt haben.

Das wissenschaftliche Ziel dieses Projekts bestand darin, das Potential dieser neuartigen Borverbindungen zur Behandlung von Infektionen, die durch bakterielle Krankheitserreger, insbesondere solche, die von der WHO mit der höchsten Priorität eingestuft wurden, zu untersuchen. Dazu wurde ein multidisziplinärer Ansatz verfolgt, indem wir unser Fachwissen in der Strukturbiologie sowie in biophysikalischen Ansätzen, die auf die Wirkstoffentwicklung ausgerichtet sind, mit der molekularen Mikrobiologie kombiniert haben, um Einblicke auf Zellebene als auch auf molekularer Ebene zu gewinnen. Der erste Hauptaspekt dieser Studie bestand darin, die Editing-Stelle der Gramnegativen bakteriellen LeuRS genauer zu untersuchen, um neue Benzoxaborol-Antibiotika mit verbesserten Eigenschaften zu entwickeln. Das zweite Hauptziel bestand darin, basierend auf der Ähnlichkeit zwischen den Arzneimittel-Bindetaschen von LeuRS und IleRS (Isoleucyl-tRNASynthetase), Möglichkeiten für duale Inhibitoreigenschaften zu erforschen, die die Entwicklung von dualen LeuRS/IleRS-Inhibitoren vorantreiben. Dieses Projekt hatte das Ziel, das Entstehen von Resistenzen gegen diese Antibiotika deutlich zu verringern.

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