PMG-AD - "Personalized medicine approach for novel microglia-associated genetic variants in Alzheimer’s disease"; ein personalisierter medizinischer Ansatz für neue Mikroglia- assoziierte genetische Varianten der Alzheimer Krankheit

Abstract

In den letzten Jahren wurden mehrere mit der Alzheimer-Krankheit (AD) assoziierte Risikovarianten in Genen identifiziert, die selektiv in Mikroglia im Gehirn exprimiert werden, darunter auch die S209F Variante in dem Gen, das für Abl interactor family member 3 (ABI3) codiert. ABI3 ist an der koordinierten Umstrukturierung des Actin Zytoskeletts über F-Actin Nucleation beteiligt. Dies ist ein wichtiger Regulator für die äußere Form der Zelle, Zellteilung, Endozytose, Membran-Internalisierung und Chemotaxis. Um ein Modellsystem für die Alzheimer-assoziierte ABI3 S209F Variante zu generieren, haben wir eine Mutation an der homologen Position im Abi3 Gen der Maus eingefügt. ABI3 konnte in der Maus-Mutante, sowie auch in induzierten pluripotenten Stammzellen aus Mikroglia-Zellen von kognitiv normalen Trägern der ABI3 S209F Variante nicht phosphoryliert werden. In Übereinstimmung mit einer zentralen Rolle von ABI3 in F-Actin Nucleation hat die Mutation zu einer veränderten Morphologie der Mikroglia-Zellen und zu einer reduzierten Bindung von ABI3 an den WASP-Komplex geführt. Bei Kreuzung der heterozygoten ABI3 Mausmutante mit einem Mausmodell für Amyloidose haben wir eine altersabhängige Reduktion von Markerproteinen der krankheits-assoziierten Mikroglia-Signatur beobachtet, darunter auch TREM2. Mikroglia-Mutanten gruppieren sich weiterhin um Amyloid Plaques, was darauf hindeutet, dass eine Fehlfunktion erst nach dem Erreichen der Plaques auftritt. Plaque-assoziiertes ApoE, das für die Verdichtung der Plaques erforderlich ist, war in älteren, aber nicht in jüngeren Mäusen stark reduziert. Die Plaques waren kleiner und hatten ein disruptiertes Erscheinungsbild. Die fehlende Verdichtung der Amyloid-Plaques ging mit dem Nachweis von Aβ an Blutgefäßen, einer erhöhten Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke und einer Störung der neurovaskulären Kopplung einher. Datei-Upload durch TIB