PP-TNBC: Paclitaxel-beladene polymere Mizellen (Pizellen) für die Behandlung von Triple-negativem Brustkrebs (PP-TNBC) - In vivo Studien zur Wirksamkeit und Pharmakologie von Pizellen in TNBC PDX-Modellen

Abstract

Taxane wie Paclitaxel und Docetaxel sind hochwirksame und weit verbreitete Chemotherapeutika die bei der täglichen Behandlung von triple-negativem Brustkrebs (TNBC; Östrogen-, Progesteron- und Her2-Rezeptoren nicht exprimiert) eine wichtige Rolle spielen und deren Wirksamkeit sowie Verträglichkeit durch eine optimierte Formulierung verbessert werden sollte. Im Rahmen des PP-TNBC Projektes wurde ein neues Paclitaxel-Produkt basierend auf stabilisierten polymeren Mizellen (Pizellen) zur Behandlung dieser aggressiven Form des Mammakarzinoms entwickelt. Eines der Hauptziele war die Erhebung eines ausführlichen präklinischen Datenpaketes mit Informationen zur Biodistribution, Tumorakkumulation, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Paclitaxel-beladenen Pizellen. Am Ende des Projektes sollten die Kriterien für eine klinische Testung und für die weitere Entwicklung des neuen Paclitaxel-Nanomedizin-Produktes erfüllt worden sein. Es wurden patientenabgeleitete (PDX) TNBC-Tumormodelle in immundefizienten Tieren etabliert und deren Metastasierung in Leber und Lunge nachgewiesen. In 6 umfangreichen in vivo-Studien mit tumortragenden Tieren konnte die toxikologische Unbedenklichkeit, die gute Verträglichkeit und auch die signifikante Wirksamkeit der neuen Paclitaxel-Formulierung gezeigt werden. Die Herstellung und Zusammensetzung der Pizellen wurde kontinuierlich während der Projektlaufzeit optimiert. Die Ergebnisse belegen die Verfügbarkeit von belastbaren, präklinischen Tumormodellen und die Funktionalität von stabilisierten polymeren Mizellen, die auch als Träger für andere Zytostatika verwendet werden können. Datei-Upload durch TIB Taxanes such as paclitaxel and docetaxel are highly effective and widely used chemotherapeutic agents that play an important role in the daily treatment of triple-negative breast cancer (TNBC; oestrogen, progesterone and Her2 receptors not expressed) and whose efficacy and tolerability should be improved by an optimised formulation. As part of the PP-TNBC project, a new paclitaxel product based on stabilised polymeric micelles (picelles) was developed for the treatment of this aggressive form of breast cancer. One of the main objectives was to assemble a detailed preclinical data package with information on biodistribution, tumour accumulation, tolerability and efficacy of paclitaxel-loaded picelles. At the end of the project, the criteria for clinical testing and for the further development of the new paclitaxel nanomedicine product should have been met. Patient-derived (PDX) TNBC tumour models were established in immunodeficient mice and their metastasis in the liver and lungs was demonstrated. In 6 extensive in vivo studies with tumour-bearing animals, the toxicological safety, good tolerability and significant efficacy of the new paclitaxel formulation were demonstrated. The production and composition of the paclitaxel cells was continuously optimised during the course of the project. The results demonstrate the availability of reliable preclinical tumour models and the functionality of stabilised polymeric micelles, which can also be used as carriers for other cytostatic drugs.