IDEpiCo - Immune dysregulation and epigenetic memory in Post-Covid syndromes

Abstract

Das Forschungsvorhaben „IDEpiCo“ hatte das Ziel, zentrale immunologische Mechanismen zu identifizieren, die der Entwicklung und Persistenz des Post-COVID-Syndroms (PCS) zugrunde liegen. Trotz einer Vielzahl an Betroffenen – aktuellen Schätzungen zufolge leiden Millionen Menschen weltweit an Langzeitfolgen nach SARS-CoV-2-Infektionen – sind die biologischen Ursachen bislang nur unzureichend verstanden. Vor dem Hintergrund eines zunehmenden öffentlichen und medizinischen Interesses bestand ein erheblicher Bedarf an wissenschaftlich belastbaren Daten zur Pathophysiologie von PCS. Das Projekt knüpfte an den Stand der Forschung zu immunologischen Veränderungen nach SARS-CoV-2-Infektionen an. Frühere Studien hatten Hinweise auf anhaltende Entzündungsprozesse, Veränderungen im Zytokinprofil und eine gestörte Immunregulation geliefert. Jedoch fehlten differenzierte Analysen des Immunsystems auf Ebene spezifischer Zellpopulationen, insbesondere im Vergleich zwischen PCS-Betroffenen und vollständig genesenen Personen. Auch war unklar, inwieweit solche immunologischen Veränderungen im Blut mit Veränderungen im Darmgewebe korrespondieren – ein Ort, an dem SARS-CoV-2 lange persistieren kann. Ablauf des Vorhabens: Das Projekt war als interdisziplinäres Vorhaben angelegt und wurde in mehreren Arbeitspaketen umgesetzt. Ein zentrales Element war die Gewinnung und Analyse von peripheren Immunzellen (PBMCs), Zytokinprofilen und Darmgewebeproben (LPMNCs) bei post-COVID-Patientinnen mit und ohne PCS. Hierfür wurden gezielt Probandinnen rekrutiert und sowohl Blut- als auch Darmproben im Rahmen klinischer Untersuchungen gewonnen. Die Analysen erfolgten mithilfe moderner Technologien wie Multiplex-Zytokinmessungen, (high-dimensionaler) Durchflusszytometrie sowie Einzelzellanalysen. Trotz logistischer Herausforderungen – darunter pandemiebedingte Einschränkungen, ein temporärer Ausfall des Durchflusszytometers sowie Verzögerungen bei der Personalbesetzung – konnten die geplanten Arbeiten weitgehend erfolgreich umgesetzt werden. Durch eine kostenneutrale Verlängerung der Projektlaufzeit von ursprünglich zwei auf zweieinhalb Jahre (März 2022 bis Oktober 2024) wurde eine nahezu vollständige Durchführung ermöglicht. Aufgrund initialer Ergebnisse, dass die Veränderungen der Immunzellpopulationen eher transient sind, wurde auf die geplante Untersuchung epigenetischer Veränderungen verzichtet. Wesentliche Ergebnisse: Ein zentrales Ergebnis des Vorhabens war die Identifizierung der Moleküle Serglycin (SRGN), LILRB2 und Siglec-9 als potenzielle Biomarker für PCS. Diese zeigten eine veränderte Expression bei Betroffenen mit langanhaltenden Symptomen und könnten direkt mit funktionellen Veränderungen des Immunsystems – etwa einer verstärkten TNF-α-Sekretion – in Verbindung stehen. Diese Befunde sollen in Folgeprojekten weiter validiert werden. Darüber hinaus konnten mithilfe der immunologischen Analysen deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung und Aktivierung von Immunzellpopulationen zwischen PCS- und Nicht-PCS-Patient*innen identifiziert werden. Während einige dieser Veränderungen nur vorübergehender Natur waren, zeigten sich bestimmte Muster – insbesondere im Darmgewebe – auch langfristig. Die Analyse von intestinalem Gewebe offenbarte eine erhöhte Aktivierung bestimmter Immunzellen, einschließlich pDCs und zentraler T-Gedächtniszellen, sowie erhöhte Konzentrationen entzündungsfördernder Zytokine wie MMP-9. Ein weiteres wesentliches Ergebnis war die Erkenntnis, dass immunologische Veränderungen bei PCS möglicherweise organspezifisch und nicht rein systemisch auftreten – insbesondere das intestinale Immunsystem scheint eine zentrale Rolle zu spielen. Diese Beobachtung unterstützt Hypothesen über eine anhaltende virale Persistenz im Darm oder ein fehlgeleitetes Immun-Gedächtnis nach Infektion. Das Projekt wurde in enger Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Arbeitsgruppen am Universitätsklinikum Köln und weiteren wissenschaftlichen Einrichtungen durchgeführt. Die interdisziplinäre Herangehensweise – mit Expertisen aus der klinischen Immunologie, Gastroenterologie, Molekularbiologie und Bioinformatik – war zentral für die erfolgreiche Umsetzung des Projekts. Die im Rahmen des Projekts entwickelten Methoden und Datensätze sollen in zukünftigen Forschungskooperationen genutzt und in nationale sowie internationale Netzwerke eingebracht werden. Hierzu zählt unter anderem eine geplante Validierung der identifizierten Biomarker in größeren und multizentrischen Kohorten von PCS-Betroffenen.