Alternativmethoden: Entwicklung und Validierung eines humanen Brustkrebs-Explantat-Modells (MammaExplant) - Testung potentieller Therapeutika im Explantat-Modell

Abstract

Die Zielsetzung des Projekts bestand in der Entwicklung eines Brusttumor-Explantatmodells, das langfristig Tierversuche zur Etablierung von Brustkrebsmodellen – etwa zur Testung neuer zielgerichteter Antikrebstherapien – systematisch ersetzen soll. In diesen humanen Explantaten, die aus Tumorgewebe von Patienten gewonnen werden, lassen sich zahlreiche molekulare Marker wie Oberflächenproteine oder sezernierte Zytokine nachweisen. So kann ein tiefergehendes, therapie-relevantes Verständnis über tumorspezifische Eigenschaften gewonnen werden, das der individuellen Behandlungsplanung zugutekommt. Die Explantate enthalten neben Tumorzellen auch gesundes Gewebe, Stroma sowie patienteneigene Immunzellen, die das Tumorwachstum fördern oder hemmen können. Diese intakte Tumormikroumgebung bildet ein zentrales Merkmal des Modells: Sie spiegelt die klinische Heterogenität realitätsnah wider und erlaubt sowohl die mechanistische Untersuchung von Wirkprinzipien als auch die Analyse möglicher Ursachen von Therapieresistenzen. Mittels molekularer Analysen von Tumor- und Immunzellen konnte ein umfassenderes Bild der Tumorfunktionalität und -heterogenität im Kontext der Immunzellaktivierung gewonnen werden. Moderne Proteomanalyseverfahren ergänzen dabei zunehmend die bislang dominierende RNA-Analytik und haben den Vorteil der Abbildung des tatsächlichen Proteinexpressionsmusters. Zum Zeitpunkt der Antragstellung befand sich eine Vielzahl von Brustkrebs-Therapeutika in der präklinischen Entwicklung - insbesondere im Hinblick auf die schwer behandelbare metastasierende Form. Die damals verfügbaren präklinischen Modelle, meist murinen Ursprungs, wiesen jedoch erhebliche Einschränkungen in ihrer Aussagekraft auf. Die Erkenntnis, dass Tierversuche – insbesondere in der kliniknahen onkologischen Forschung – häufig keine belastbaren und mitunter sogar irreführende Ergebnisse liefern, setzt sich zunehmend durch. Parallel dazu wächst der Bedarf an relevanten Ersatzmodellen, mit denen vergleichbare Fragestellungen auf verlässlichere Weise bearbeitet werden können. Die derzeit entstehende Modelllandschaft ist äußerst vielfältig und reicht von Organoiden über patientenabgeleitete Xenograft-Modelle bis hin zu Tumorexplantaten und innovativen Ansätzen wie dem 3D-Gewebedruck. Jeder dieser Ansätze hat spezifische Stärken und Einschränkungen, die je nach Forschungsziel unterschiedlich relevant sind. Der Schwerpunkt des Projekts MammaExplant lag daher auf der Explantat-Technologie – aus der Überzeugung heraus, dass der direkte Gewebekontext aus menschlichen Tumoren die realitätsgetreueste Abbildung der komplexen klinischen Situation ermöglicht. Dadurch ermöglicht das Explantat die Wirkmechanismen neuer Substanzen unter klinisch relevanten Bedingungen zu untersuchen beziehungsweise individuelle Therapieentscheidungen durch ein begleitendes, biomarkerbasiertes Programm wissenschaftlich zu unterstützen. Im Rahmen des Projekts MammaExplant etablierte die Firma Navitect Explantatmodelle mit Brustkrebsproben aus Aachen, die taggleich vom Klinikum Aachen nach Heidelberg transportiert wurden. Die Logistik erfolgte über die zentrale Biobank der Medizinischen Fakultät Aachen (RWTH cBMB). Daraufhin konnte der synthetische Wirkstoff der Firma Syntab – der sogenannten Innate Immune System Engager (ISEr) – sein Potential im Explantat unter Beweis stellen. Die weitergehende Charakterisierung sowie der vergleichende Tierversuch wurde durch die AG Bartneck realisiert. Vergleichende Proteomanalysen zwischen Mensch und Maus zeigten bedeutende Unterschiede im Komplementsystem. Dieses spielt nicht nur eine zentrale Rolle in der Abwehr von Bakterien, sondern ist auch entscheidend für die Interaktion zwischen Immun- und Tumorzellen. Das Brustkrebs-Explantat-Modell und sein Einsatz bei der Charakterisierung eines innovativen Wirkstoffes der Syntab stellt eine Art Blaupause dar, die den Aufbau eines attraktiven, tierversuchsfreien Portfolios für die klinische onkologische Forschung aufzeigt. Die im Rahmen des Verbundprojekts erzielten Ergebnisse werden derzeit für eine Veröffentlichung in einer führenden Fachzeitschrift aufbereitet und parallel in Kooperation mit den beteiligten Unternehmen auf ihr Patentierungspotenzial hin geprüft.