Abschlussbericht zum Teilvorhaben "Design der Biokonjugate" im Verbundprojekt "Responsive Biokonjugate zur selektiven und zügigen Anreicherung in inflammatorischen und degenerativen Gelenken (BICRA)"

Abstract

Das gemeinsame Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung einer innovativen Behandlungsoption für frühe Stadien degenerativer und entzündlicher Gelenkerkrankungen. Rund 70 % der Frauen und 55 % der Männer sind im Laufe ihres Lebens von Arthropathien betroffen, die zu Knorpelabbau und strukturellen Gelenkveränderungen führen.1-3 Trotz dieser hohen Prävalenz fehlt bislang eine wirksame Therapie, die den Krankheitsfortschritt aufhalten kann. Ein zentraler Aspekt der Strategie ist die frühzeitige, systemische Intervention, insbesondere bei ansonsten gesunden Patient:innen. Gerade bei nicht lebensbedrohlichen Indikationen wie Arthrose ist die Sicherheit der eingesetzten Therapeutika entscheidend. Obwohl eine intraartikuläre Verabreichung eine lokal wirksame Therapie ermöglicht, ist sie aufgrund der häufig notwendigen Anwendung mit erheblichen Risiken behaftet. Daher fokussieren wir unsere Entwicklung primär auf systemisch applizierte, zielgerichtet wirkende Biokonjugate mit hoher Sicherheit und ausgezeichneter Verträglichkeit sowie sekundär auf lokal Therapeutika, die präventiv eingesetzt werden können und durch ein verlängertes Injektionsintervall eine nachhaltige Wirkung gewährleisten. Die entwickelten Biokonjugate kombinieren (i) einen sicheren, katabolis-musinhibierenden Peptidwirkstoff (Myostatininhibitor – MI; Anti-Syndecan-4)4-6, (ii) ein pharmakokinetisch optimierendes Polymer (z. B. Polyethylenglycol - PEG) und (iii) eine Targeting-Struktur wie Fibroblast Activation Protein Inhibitor (FAPI) oder Folat, die eine gezielte Anreicherung im entzündeten Gelenk ermöglicht. 7, 8 Die PEGylierung verlängert die Zirkulationszeit, verbessert die Wasserlöslichkeit, reduziert die Immunogenität und schützt vor enzymatischem Abbau.8-10 Zur Erhöhung der Selektivität und Minimierung systemischer Nebenwirkungen entwickelten wird die Möglichkeit der Freisetzung des Wirkstoffs im Zielgewebe durch proteolytisch spaltbare Linker, die auf krankheitsspezifische Enzyme wie Matrix-Metalloprotease 13 (MMP-13) oder "a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs"5 (ADAMTS5) reagieren.11-14 Diese bioresponsive Freisetzung stellt sicher, dass der Wirkstoff vor allem im entzündeten Gelenk aktiv wird. Zusätzlich erlaubt eine Markierung mit Radiometallen eine präzise in-vivo-Quantifizierung der Biodistribution mittels μPET. Die Technologien zur Herstellung dieser Biokonjugate wurden bereits erfolgreich in der Zusammenarbeit zwischen der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) und der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster (WWU) etabliert. Die JMU bringt ihre Expertise in Peptidsynthese, Polymerkonjugation via Click-Chemie, Analytik und in-vitro-Testungen ein. Die FAU verantwortet die Synthese und Analytik von FAPI-Linkern sowie pharmakokinetische Studien, während die WWU auf krankheits-relevante Modelle der Arthritis fokussiert und in-vitro wie in-vivo-Testungen zur Wirksamkeit bereitstellt.