CureMILS - Zelluläre Reprogrammierungs-basierte Strategie zur Neupositionierung von Arzneimitteln bei Patienten mit maternal vererbtem Leigh-Syndrom (MILS); Teilprojekt: Induzierte pluripotente Stammzellen und Organoide

Abstract

Das mitochondriale DNA (mtDNA)-assoziierte Leigh-Syndrom (MILS) ist eine schwere, früh einsetzende Hirnerkrankung, von der 1/100.000 Neugeborene betroffen sind. MILS wird in der Regel durch mtDNA-Mutationen in der ATP-erzeugenden Untereinheit MT-ATP6 verursacht. Es gibt keine Behandlungsmöglichkeiten für MILS und die Entwicklung von Medikamenten für MILS stellt eine besondere Herausforderung dar. Der begrenzte Zugang zu Nervengewebe von Patienten und die Schwierigkeit, mtDNA zu manipulieren, erschweren die Entwicklung transgener Tiermodelle und zellulärer Modelle, die für die Entwicklung von Therapien erforderlich sind. Das Konsortium CureMILS hat sich zum Ziel gesetzt, neuronale Zellen, die durch Reprogrammierung von Zellen von MILS-Patienten erzeugt wurden, zu verwenden, um eine groß angelegte Screening-Kampagne mit einer qualitativ hochwertigen Bibliothek von wiederverwendbaren Substanzen durchzuführen. Für die Validierung von Hit-Substanzen haben wir eine Kombination aus mitochondrialer Profilerstellung und Multi-omics-Analyse unter Verwendung verschiedener durch Reprogrammierung erzeugter neuronaler Modelle von verschiedenen MILS-Patienten durchgeführt. Mit diesem Ansatz hat CureMILS das vermarktete Medikament Sildenafil identifiziert, das als Interventionen für MILS neu positioniert werden konnte. Diese Ergebnisse haben die Grundlage für eine multinationale klinische Studie gelegt und einen Weg zu wirksamen Behandlungen für MILS aufgezeigt. Gleichzeitig hat CureMILS eine patientenspezifische, auf Umprogrammierung ausgerichtete Wirkstoffforschungspipeline für die Neupositionierung von Medikamenten etabliert, die auch auf andere seltene unheilbare neurologische Erkrankungen angewendet werden kann.