Ersatz von Tierversuchen zur Pharmakokinetik mit künstlicher Intelligenz - Full-PK-KI

Abstract

Einleitung und Ziele: Die Wirkstoff-Aufnahme (Bioverfügbarkeit F), dessen Verteilung (Plasma Protein Bindung PPB und Verteilungsvolumen VD) und Eliminierung (Clearance Cl und Eliminations-Halbwertszeit T1/2) sind die wichtigsten pharmakokinetischen Eigenschaften bei der Entwicklung neuer Medikamente. Traditionell werden diese pharmakokinetischen Eigenschaften mittels Tierversuchen in Affen, Hunden, Ratten und Mäusen bestimmt, um das pharmakologische Profil im Menschen abzuschätzen. Ziel dieses Projekts war es, drei Expertensysteme zu entwickeln, die allein auf Basis der chemischen Struktur von Wirkstoffen die Clearance, das Verteilungsvolumen und die Eliminationshalbwertszeit im Menschen vorhersagen können, ohne auf Tierversuche zurückgreifen zu müssen. Projektergebnisse: Nach mehreren Optimierungszyklen zeigten die Ergebnisse, dass die Expertensysteme nahezu alle pharmakokinetischen Eigenschaften ebenso präzise wie Tierversuche vorhersagen können. Besonders bei der Vorhersage der Clearance übertrafen die Expertensysteme die Genauigkeit von Tierversuchen mit einem Mean Absolute Error (MAE) von 3,60 bis 3,72, verglichen mit den 4,00 bis 5,54 der Tierversuche, basierend auf einer unabhängigen Validierung mit 62 bis 95 diversen Wirkstoffen. Da die Expertensysteme lediglich die chemische Struktur des Wirkstoffs als Input benötigen, bieten sie erhebliche Vorteile gegenüber herkömmlichen Verfahren, einschließlich Tierversuchen. Die Expertensysteme ermöglichen eine frühzeitige und präzise Einschätzung der PK- Eigenschaften neuer Wirkstoffe, was zu signifikanten Zeit- und Kosteneinsparungen führt. Darüber hinaus unterstützen sie die Optimierung von Wirkstoffkandidaten und die Bestimmung optimaler Dosierungen für klinische Studien, wodurch das Risiko klinischer Misserfolge reduziert wird. Fundamentale Erkenntnisse: Dieses Projekt ermöglichte erstmals die umfassende Bewertung der Übertragbarkeit von Tierversuchsdaten zur T1/2, Cl und VD auf den Menschen. Die Studien stützten sich auf die weltweit größten strukturbasierten Wissensdatenbanken zur Pharmakokinetik, die seit 2006 vom Unternehmen PharmaInformatic entwickelt und kontinuierlich erweitert wurden.